Orchard Therapeutics是英国的一家基因疗法新锐公司，致力于通过创新的基因疗法改变严重和危及生命的罕见病患者的生活。近日，该公司在美国血液学会（ASH2018）年会上公布了基因疗法OTL-102治疗X-连锁慢性肉芽肿病（X-CGD）的临床概念验证证据。

这些临床概念验证数据来自接受单剂量OTL-102治疗的7例（年龄2-27岁）受X-CGD严重影响的患者，OTL-102是一种利用自我灭活病毒载体（G1XCGD）制备的自体体外慢病毒基因疗法。这7例可评估的患者中，有6例在治疗后12个月或更长时间内持续存在16%-46%（平均30.2%）的功能性中性粒细胞。先前公开的数据表明，这高于显示潜在临床益处以及同时恢复生化因子和免疫力所必需的10%水平最低阈值。另有2例患者接受了治疗，但在治疗3个月内死亡，研究人员认为这2例死亡事件与晚期病情进展相关的、预先存在的疾病并发症有关。这些结果首次证明，自体体外造血干细胞基因疗法在受X-CGD严重影响的患者中具有产生持续12个月或更长时间的已校正中性粒细胞功能的潜力。

报告的陈述者、美国加州大学儿科血液学/肿瘤学教授Kohn博士评论称，“X-CGD是一种严重威胁生命的疾病，可导致患者生活质量和寿命显着降低。目前的治疗方案，包括预防性抗生素、抗真菌药物和造血干细胞移植都具有显着的相关风险和局限性。通过首次证明自体造血干细胞基因疗法可以获得持续水平的功能性中性粒细胞从而获得长期的临床受益，我们希望OTL-102能够为X-CGD患者提供一种新的治疗选择，改善生命的质量和长度，避免与疾病相关的慢性感染和炎症。”

英国伦敦大学学院儿童健康研究所的Adrian Thrasher教授评论称，“这些临床概念验证数据首次证实，接受体外自体基因疗法治疗的X-CGD患者免疫功能恢复持续了12个月或更长时间。7例可评估患者中有6例观察到了持续的功能性中性粒细胞水平超过10%，而先前公开的数据表明这一水平足以显示出潜在的临床益处。这一重要的里程碑，连同改善的临床结果和没有基因毒性迹象的新安全概况，表明OTL-102可能为X-CGD患者带来一种革命性的疗法。”

Orchard公司计划在2019年与监管机构会面，讨论OTL-102治疗X-CGD项目的临床开发路径。

X-CGD是一种罕见的、危及生命的原发性免疫缺陷症，由CYBB基因突变引起，该基因编码gp91phox蛋白，这是NADPH氧化酶复合物中的一个重要组成部分，是产生超氧化物以及有效杀死摄入微生物的呼吸爆发（respiratory burst，指中性粒细胞被激活时，耗氧量显着增加，所摄取的氧大部分被细胞内NADPH、NADH氧化酶作用而产生大量自由基的过程）所必需。由于CYBB基因突变，导致包括中性粒细胞在内的特定白细胞不能有效地清除细菌和真菌。

X-CGD患者容易受到严重的慢性细菌和真菌感染。此外，X-CGD还可引起炎症，其特征是肉芽肿形成，可能危及生命器官包括胃肠道和肺。反复发生的感染和炎症可严重降低患者的预期寿命的生活质量。预防性抗生素和抗真菌药并不能阻止疾病进展，而目前唯一的治愈性方法——异基因造血干细胞移植，可能与移植物抗宿主病相关的毒性以及异基因细胞移植所需的化疗条件相关。

除了OTL-102之外，Orchard公司自体体外基因疗法组合中还包括一款已上市产品Strimvelis，该基因疗法于今年4月从葛兰素史克收购而来，是欧洲药品管理局（EMA）批准的首个治疗腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷症（ADA-SCID）的自体体外基因疗法。此外，Orchard公司管线中还有多个临床项目，治疗原发性免疫缺陷症（OTL-101：治疗ADA-SCID；OTL-103：治疗威斯科特-奥尔德里奇综合征[WAS]）、神经代谢疾病（OTL-200：治疗异染性脑白质营养不良；OTL-201：治疗A型圣菲利波综合征[MPS-IIIA]；OTL-202：治疗B型圣菲利波综合征[MPS-IIIB]）、血红蛋白病（OTL-300：治疗输血依赖性β地中海贫血[TDBT]），以及多个研究的临床前项目在研。