美国生物制药公司Ionis Pharmaceuticals及旗下公司Akcea Therapeutics近日联合宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Tegsedi（inotersen）用于遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）成人患者，治疗第1阶段或第2阶段多发性神经病变。之前，FDA已授予Tegsedi孤儿药资格和快速通道地位。此次批准，使Tegsedi成为美国市场首个也是唯一一个皮下注射的RNA靶向药物，可大幅降低人TTR蛋白的产生。而美国也是继欧盟、加拿大之后Tegsedi获批的第三个市场。

 

Tegsedi是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，可抑制TTR蛋白（包括突变型和野生型）的生成，在临床研究中，Tegsedi治疗使患者血清TTR蛋白水平相对基线显著降低了79%。用药方面，Tegsedi具有每周一次、自我皮下注射的便利性。Tegsedi在治疗hATTR方面具有良好的效益风险，患者神经病变和生活质量方面获得实质性改善，并与TTR突变类型、疾病分期或心肌病存在均无关。

 

Tegsedi的获批，是基于III期临床研究NEURO-TTR的数据以及在具有多发性神经病症状的hATTR淀粉样变性患者中开展的开放标签扩展研究的数据。来自NEURO-TTR研究的结果表明，与安慰剂组相比，Tegsedi治疗组在共同主要终点方面获得了显著的治疗受益：诺福克生活质量-糖尿病神经病变（Norfolk QOL-DN）问卷评估的患者生活质量，以及改良神经病变损伤评分（mNIS+7）系统评估的神经病理性疾病进展。此外，Tegsedi治疗组转甲状腺素蛋白（TTR）水平显著降低。在研究期间，识别到了血小板减少和肾小球肾炎风险，加强监测被证明一种有效的措施，可用于支持这些问题的早期发现和管理。研究中，观察到的最常见的不良事件为注射部位反应。

 

值得一提的是，今年8月份，来自RNAi领军企业Alnylam制药公司的药物Onpattro（patisiran）获得美国和欧盟批准，用于hATTR成人患者多发神经病的治疗。此次批准，使Onpattro成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首个RNAi药物。

 

Onpattro是一种通过静脉注射的RNAi药物，靶向甲状腺素运载蛋白（TTR）。Onpattro旨在靶向并沉默特异的信使RNA（mRNA），阻断TTR蛋白的生成，这可能有助于减少沉积并促进TTR淀粉样蛋白在外周组织中的清除，并恢复这些组织的功能。

 

疗效数据方面，Onpattro与Tegsedi相比更胜一筹。用药方面，Onpattro每3周一次静脉输注，而Tegsedi则具有自我皮下注射的便利性，但需要每周注射一次。此外，Onpattro还能够显著改善心肌病。（详见生物谷文章：RNAi vs 反义RNA颠覆对决！治疗hATTR淀粉样变性，谁更胜一筹?）

 

业界对Onpattro的商业前景也十分看好。今年6月，EvaluatePharma发布报告《World Preview 2018，Outlook to 2024》，盘点了全球20个最有价值的研发项目，Onpattro以44.73亿美元的净现值（NPV）位列第18位。EvaluatePharma还预测，Onpattro在2024年的销售额将达到13.08亿美元。

 

hATTR是一种罕见的进展性、系统性、致死性遗传性神经疾病，是由于TTR淀粉样蛋白异常形成和聚集并沉积在全身多个器官和组织，包括周围神经、心脏、肠道、眼睛、肾脏、中枢神经系统、甲状腺和骨髓。在这些组织和器官中，TTR淀粉样沉积物的逐渐积累会导致感觉、运动和自主神经功能障碍，常常对患者生活的多个方面有致衰性作用。hATTR患者常表现混合表型，并经历多发性神经病和心肌病的重叠症状。

 

伴发多发性神经病症状的hATTP患者分为3个阶段：第1阶段患者不需要步行辅助，第2阶段患者需要步行辅助，第3阶段患者依赖轮椅。最终，hATTR患者会在症状发作的3-15年内导致死亡。据估计，在全球范围内，大约有5万例hATTR淀粉样变性患者。（来源：生物谷Bioon.com）