1. Nature：重大进展！揭示SDH缺陷型胃肠道间质瘤产生机制
    胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是一种软组织癌（肉瘤）。大多数GIST病例是基因突变引起的。人们可以利用药物高效地靶向这些发生突变的基因来抑制它们编码的促进癌症产生的酶的活性。

    不过，据估计，有10％到20％的GIST病例没有可识别的或可靶向的突变。如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、布罗德研究所、麻省总医院和达纳法伯癌症研究所的研究人员阐明了允许这些难以治疗的癌症产生的机制，并且在实验室实验中鉴定出可能导致有效新疗法的策略。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Altered chromosomal topology drives oncogenic programs in SDH-deficient GIST”。

    重要的是，这些研究人员展示了“表观遗传”变化（指的是肿瘤细胞读取基因代码的方式发生变化，这并不是由基因突变引起的）如何导致GIST和其他癌症的产生，以及可能如何让这种致癌机制发生短路。

    论文共同通讯作者Bradley E. Bernstein博士说，“人类基因组由大约6英尺长的DNA组成，它经过精心包裹后放入到微观尺寸的细胞中。细胞用来压缩这种DNA的技巧之一就是将它绑成较小的环状结构。”

    他把这个过程比作系鞋带，在系鞋带过程中，每个精心系好的环被一个结分开。用科学的话来说，细胞中的“结”被称为“绝缘子（insulator）”。他和他的同事们发现其中的一个绝缘子通常可以阻止致癌基因FGF4与一个特定的DNA片段接触，而这个DNA片段具有一个强大的开关，可以开启一个不相关的基因。在正常细胞中，这个致癌基因和这个开关位于不同的环状结构中，永远不会相互接触。但是，在某些形式的GIST中，这个绝缘子无法正常工作，这两个环状结构合并为一个，而且这种启动开关错误地激活了FGF4致癌基因。

    这些研究人员研究了一种缺乏典型致癌突变但失去了一种称为SHD的酶复合物功能的GIST形式。SDH缺乏如何导致这种恶性肿瘤是一个谜，但是一个有趣的线索是在SDH缺陷型肿瘤中，一种称为DNA甲基化的过程受到异常激活。他们发现过量的甲基化会破坏这些肿瘤中的许多绝缘子，从而导致启动开关和致癌基因之间的异常接触。除了这个受到破坏的绝缘子会激活FGF4癌基因之外，他们还在一个正常的称为KIT的基因附近鉴定出第二个受到破坏的绝缘子。值得注意的是，KIT基因可被大多数其他GIST中的突变异常激活。

    为了验证他们的发现，这些研究人员随后将人类GIST肿瘤移植到小鼠中，以创建实验模型。他们发现他们的模型“忠实地维持了亲本肿瘤的表观遗传特征”，包括过度的DNA甲基化和存在缺陷的绝缘子。

    最后，这些研究人员发现一类称为成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂的药物单独使用，或者与一种称为舒尼替尼（sunitinib）的酶抑制靶向药物联合使用，都可抑制实验模型中的肿瘤生长。

    论文共同通讯作者George Demetri博士说，“尽管某些靶向药物可以帮助SDH缺陷型GIST患者，但是患上这种GIST形式的儿童和年轻人通常会对这些标准靶向药物产生耐药性。我们的这项合作研究得出的新见解可以为测试新疗法的组合使用用于治疗这种GIST形式和其他的癌症开辟新的途径。”Bernstein补充道，“今年年初，美国食品药品管理局（FDA）批准了首个用于治疗转移性膀胱癌的FGFR抑制剂药物，并且有可能在开发过程中改变这种药物或类似药物的用途，用于治疗SDH缺陷型GIST。”

    2. PNAS：揭示肠道菌群负面影响机体血糖水平的分子机制

 

    全球数百万人都经历着引发糖尿病的严重血糖问题，近日，来自福林德斯大学等机构的科学家们通过研究揭示了肠道菌群影响血清素从而负面影响机体血糖水平的分子机制，相关研究成果刊登在国际杂志PNAS上。

    血清素是大脑中的一种神经递质，科学家们将其称为“快乐激素”，正常情况下，血清素能调节机体睡眠和代谢，但肠道实际上能够产生95%的血清素，而且这些血清素并不是我们所知道的在大脑中的快乐形式。文章中，研究者揭示了肠道微生物组如何与产生血清素的细胞相互交流来影响宿主机体的血糖水平。

    本文研究结果或能帮助阐明肠道微生物组控制机体代谢血糖水平的分子机制；研究者Damien Keating教授说道，我们发现，肠道微生物组会通过向产生血清素的细胞发送信号来恶化机体的代谢过程，其能提高血清素的水平，此前研究人员发现肥胖个体机体中血清素水平较高，而且血液中血清素的上升会引发明显的机体代谢性问题。

    研究者希望能够深入阐明其中的分子机制来开发调节人类机体血糖水平的新策略；本文研究中，研究者首次阐明了肠道微生物组如何与血清素产生细胞有效沟通来影响宿主机体的代谢；如果研究人员能够更好地理解哪种细菌促进肠道产生血清素的话，那么未来有一天其或能开发出新型疗法来帮助降低机体的血糖水平。

    最后研究者表示，后期他们还希望能够进行更为深入的研究来寻找改善人类机体健康状况的新型疗法，比如找到有效治疗糖尿病的新型策略。

    3. Gastroenterology：微生物组与肠癌发生的关系

    最近，根据来自George Washington大学研究者们在《Gastroenterology》杂志上发表的一项新研究，患有结肠癌的患者体内的一种蛋白突变体阻断了调节细胞增殖和扩张的信号通路，从而增加了促进结肠癌发展的肠道微生物种群，这最终导致肠癌恶化的后果。这些发现表明了微生物组中细菌与结肠癌之间的联系。

    “调查表明，年轻群体患结肠癌的比例正在增加。虽然临床指南建议对50岁以上的人进行结肠癌筛查，但是我们发现15％的结肠癌患者年龄在50岁以下，”医学博士Lopa Mishra博士说到：“对此，我们猜测饮食及其对微生物组的影响可能是导致年轻群体患癌率上升的主要因素。”

    Mishra等人发现了“癌胚”抗原——细胞粘附分子（CAECAM）家族蛋白与肠道微生物之间的相互作用，从而导致了生长因子β（TGFB）信号通路的改变。研究者们收集了456例结直肠腺癌病例样本和另外594份结直肠腺癌样本的DNA序列，对比了mRNA表达水平和患者生存时间的数据。然后，研究小组对TGFB信号缺陷小鼠的粪便进行了宏基因组测序分析，以鉴定结肠癌发生之前微生物组的变化。

该团队发现，在结肠癌发生过程中，CEACAMs以及其它调控细胞“干细胞特征”的基因表达增加，并且与TGFB通路基因的表达呈负相关。他们还发现结肠癌患者样本中CEACAM5存在突变，该突变抑制TGFB信号传导并增加了肿瘤的形成。

     GW医学与健康科学学院外科研究助理教授Shuyun Rao博士说：“我们在小鼠研究中发现了四种变化特征最为明显的微生物。下一步，我们计划在更广泛的人群中进行更详细的研究。希望未来年轻的患者可通过对粪便进行检测以鉴定患结肠癌的风险，并有效阻止其发展。”（文章来源：生物谷Bioon.com，如有侵权，立即撤回）

 

2019-10-21 10:23:06